日常使用洗必泰擦浴对CRAB流行性的医疗重症监护病房里碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)的获得性影响

Yun Kyung Chung MD, PhD , Jae-Seok Kim MD, PhD, Seung Soon Lee MD, Jeong-a Lee MD, Han-Sung Kim MD, PhD , Kyong-sok Shin MD, MPH, Eun Young Park MS, Bog Soun Kang MSN, RN, Hee Jung Lee MSN, RN, Hyun Joo Kang RN

背景：有证据表明，日常使用洗必泰擦浴能够减少地方性耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）的医院内传播。

方法：研究人员进行了间歇时间序列研究，评价了有耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌流行的ICU里每日使用洗必泰擦浴对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CRAB)的获得性影响。分别设置了14个月的对照组和12个月的使用洗必泰擦浴实验组。采用分段泊松回归分析，评价了洗必泰擦浴对系列患病率的水平和趋势的影响以及发病密度的影响。同时，也对在使用洗必泰擦浴期间回收到的CRAB分离菌株进行了洗必泰药敏试验。

结果：每日洗必泰擦浴后，CRAB获得率降低51.8%（每1,000住院日病例数分别为44.0和21.2，P <0.001）。CRAB发病密度水平显著降低（-0.604；95%置信区间，-0.904到-0.305；P < 0.001），而CRAB患病率水平和趋势均未发生显著变化。洗必泰对于98个CRAB分离菌株的最小抑菌浓度范围为8-64 ug/mL。

结论：在CRAB流行的ICU里，对病人进行每日洗必泰擦浴能够显著降低CRAB的获得率。

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耐碳霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）是全球重要的医院内病原菌。自2012年6月以来，我们在有CRAB流行的重症监护病房（ICU）实施了主动监测培养（ASC）和接触防护措施（CPs），并且采用改进环境清洁（EC），控制CRAB的流行。尽管这些感控措施实施了14个月，但是，CRAB的获得率和环境污染率均未显著降低。因此，我们考虑采用先进的源头控制，譬如每日洗必泰擦浴等。研究人员报告，每日洗必泰擦浴可减少耐万古霉素肠球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的获得率。但是，没有充分证据显示每日洗必泰擦浴可降低流行性CRAB在医院内的传播。同时，一些非发酵革兰氏阴性菌对洗必泰具有耐药性。因此，我们调查了每日洗必泰擦浴是否能够减少有CRAB流行的ICU里的CRAB的获得率。

方法

研究设计

研究设置

翰林大学斯卡瑞德心脏医院（Hallym University Sacred Heart Hospital）是韩国一所大学附属三级医院。该院有829张床位，其中包括ICU的16张床位。ICU分为4间监护室，各有4张床位，每间病室相隔2米。ICU有24名注册护士，每间病室有一位值班护士（较低的护士/患者比例，为1:4）；6名护工和1名环境卫生管理员。同时，ICU也有1名重症监护医师和2名内科住院医师。2名传染病专家负责ICU的感染控制和抗生素使用管理。对照期14个月，自2012年6月到2013年7月；使用洗必泰擦浴期12个月，自2013年8月到2014年7月。

主动监测培养、接触防护措施及改进环境清洁

自2012年6月以来，进行了主动监测培养、接触防护措施及改进环境清洁，控制ICU里CRAB的流行。在对照期采取的这些感控策略在使用洗必泰擦浴期间继续实施。对ICU收治的以下患者，在48h后进行主动监测，既往一年的临床或监测培养、一周一次的临床或监测培养以及转出ICU时（或者ICU转出后的第二天）的临床或监测培养未分离到CRAB菌株。主动监测培养的标本是通过鼻腔或直肠肛门拭子回收的，使用显色培养基（CHROMagar and Acinetobacter with selective supplement CR102; CHROMagar, Paris, France）检测CRAB。使用MicroScan WalkAway-96细菌鉴定及药敏分析系统（全自动微生物菌种鉴定仪）和MicroScan Neg BP Combo 42 Panel（鉴定与药敏复合板）（Siemens, West Sacramento, CA）。从获取监测拭子到报告阳性培养结果的平均时间为48-72小时。隔天即可获得主动监测培养阴性结果。

在ICU病人需要做主动监测培养时，对所有ICU患者实施了接触隔离，如果在监测或临床培养时未分离到CRAB菌株时中止。在患者的床头放置接触隔离的警示贴。如果报告有CRAB阳性培养结果，则保留警示贴至ICU转出。接触隔离需要遵循世界卫生组织推荐的手卫生标准，并且使用手套、隔离衣和专用医疗装备。使用个人防护装备，提高接触隔离的依从性。

使用湿巾（Clinell · 伽玛消毒巾，英国伦敦GAMA Healthcare公司生产）进行表面消毒，改进环境清洁，这些包括由一名环境卫生管理员对高频接触区域每天清洁两次，以及由值班护士每天3次对危重症医学设备进行清洁。使用环境清洁检查表防止遗漏环境清洁项目。

日常使用洗必泰擦浴

在进行洗必泰擦浴前，依据当地ICU政策规定，所有ICU患者使用非药用湿毛巾每日在病床上进行常规擦浴。在进行洗必泰擦浴前的1周，护士和护工均接受洗必泰擦浴的专业培训。

表1 日常使用洗必泰擦浴前后CRAB的获得性

变量项目	对照期	洗必泰擦浴期
医疗重症监护病房收治病例数	1,514.0	1,540.0
未满18岁病例数	17.0	9.0
收治不到48 h的病例数	904.0	977.0
收治符合条件的患者数*	593.0	554.0
现患病例数	153.0	101.0
患病率（%）	25.8	18.2
高危住院日	2,844.0	2,685.0
新发病例数	125.0	57.0
发病密度	44.0	21.2

ICU，重症监护病房
*符合条件的患者定义为重症监护病房收治超过48h的非怀孕成年患者，对这些患者要求进行CRAB监测培养。

自2013年8月1日起由护士和护工使用免洗的2%洗必泰湿巾（Clinell · 伽玛2%洗必泰湿巾，英国伦敦GAMA Healthcare公司生产）对ICU患者进行每日擦浴。依据制造商使用指导，使用湿巾对全身体表有顺序地进行擦浴，避免接触眼睛和生殖器。对于大多数洗必泰产品来说，还未建立患儿（未满18岁）的安全数据。如果是未满18岁的患儿，则应使用非药用湿巾进行每日擦浴，并且排除在本分析范围外。如果患者收治不到48h，他们也被剔除在本分析的范围外，但他们要接受了洗必泰擦浴。ICU的值班护士监测了患者的皮肤反应并且将他们报告给调查人员，调查人员将皮肤反应分为1到4级，并确定这些反应是否归因于上述的擦浴引起的。

洗必泰药敏试验

监测或临床培养出的所有初始CRAB分离菌株均被送至康东斯卡瑞德心脏医院（Kangdong Sacred Heart Hospital）检验科进行洗必泰擦浴期间的洗必泰药敏试验。通过洗必泰肉汤稀释法，浓度范围为0.125-128 ug/mL（对应的洗必泰浓度为0.0000125%到0.0128%），确定洗必泰对CRAB的最小抑菌浓度（MIC）。同时也通过在胰蛋白酶大豆琼脂中细菌的生长确定了洗必泰对CRAB的最小杀菌浓度（MBC）。因为在对照期未回收CRAB分离菌株，所以我们无法评价干预前后洗必泰对CRAB的药敏变化。取而代之的是，对洗必泰擦浴期间现患病例和新发病例的CRAB分离菌株进行了洗必泰的MIC和MBC比较。

环境培养

在进行洗必泰擦浴前的1个月以及干预期间大约每三个月，对ICU的CRAB进行了环境采样培养。我们并未预先通知对CRAB进行环境取样。环境取样是由2位传染病专家和2位感染控制护士实施，在每天早上进行环境清洁和洗必泰擦浴后的规定时间内（下午2点到4点）进行的。使用环境拭子采样系统（3M Quick Swabs3M, St Paul, MA）对环境进行采样。使用CHROMagar选取环境样本中的CRAB。比较了对照期和洗必泰擦浴期的CRAB培养率。

监督手卫生和接触隔离的依从性

自2008年以来，由2位接受过培训的感染控制护士每季度依据世界卫生组织推荐标准评价了对手卫生标准的全院范围内的依从性。在洗必泰擦浴期以前的2013年7月初，2位感染控制护士也曾进行过一次对接触隔离的依从性的监督，在洗必泰擦浴期间自2014年1月每月进行了监督。

研究监督

从我院的机构审查委员会获取研究方案的批准。根据实验是具有最低风险的回顾性准实验研究的假设，也获取了书面知情同意书声明。所有洗必泰浸泡过的浴巾均是通过调查研究基金出资购买。研究发起人均未参与研究的设计、数据采集、数据分析、数据解释或是报告的撰写。

定义

现患病例定义为具有下列条件的任何患者：（1）主动监测培养或临床培养显示在既往一年无CRAB患病史的患者在ICU收治48h内CRAB出现生长；或者（2）既往一年有CRAB患病史。CRAB的新发病例必须满足所有下列要求：（1）既往一年无CRAB病史；（2）ICU收治48h内获得CRAB, 主动监测培养阴性；（3）ICU收治后超过48h，监测或临床培养物CRAB出现生长。

CRAB获得率表示为发病密度，每1,000住院日新发病例数。住院日定义为患者在此期间的总住院日数，新发和现患病例除外，加上高危患者成为CRAB新发病例前的住院日数。如果患者未满18岁或收治不到48h，这些患者的住院日数予以剔除。CRAB患病率定义为ICU收治超过48h的成年患者的现患病例数。CRAB获得时间定义为ICU收治日到CRAB获得日之间的缓发时间。

统计分析

通过χ²或Fisher精确检验比较了比例差，通过t检验比较了连续变量。总体来说，在每日洗必泰擦浴前后，使用Wilcoxon-Mann-Whitney检验比较了CRAB患病率和获得率。分段泊松回归分析评价了洗必泰擦浴对系列患病率和发病密度的水平和趋势的影响。测定CRAB获得率为带泊松分布的单位时间人的CRAB计数。包括了泊松回归模型的每月CRAB患病率，剔除CRAB患病的变化可能影响CRAB获得性的可能性。Durbin-Watson德宾-沃森统计量检验了自相关性。研究设计符合间歇时间序列研究的标准。P< 0.05确定为统计显著性。使用R版本3.1.1（奥地利维也纳的R Foundation for Statistical Computing公司开发）进行了统计分析。

结果

CRAB的患病率和获得率

在对照期和洗必泰擦浴期，CRAB的总患病率从25.8%降到18.2%（P=.002），在干预期间CRAB总获得率降至51.8%（每1,000住院日为21.2与44.0个病例，P < .001）（表1）。分段泊松回归分析结果如图1所示。在对照期，尽管CRAB患病率略有上升（0.004；95%置信区间，-0.022到0.030；P=.762)），但CRAB发病密度显示下降趋势（-0.011；95%置信区间[CI]，-0.031到0.008；P=.265）。但是，这些变化均无统计显著性。在每日洗必泰擦浴后，CRAB发病密度水平显著下降（-0.604；95%置信区间，-0.904到-0.305；P <.001），而CRAB患病率水平（-0.213；95%置信区间，-0.547到0.121； P=.212）和趋势（-0.027；95%置信区间，-0.073到0.019；P=.249）均无显著变化。在每日洗必泰擦浴后，CRAB发病密度趋势（0.003；95%置信区间，-0.038到0.043；P=.885）未显著变化。时间序列未显示该片断整个时间段显著的自相关性（Durbin-Watson统计量=2.286）。在对照期和洗必泰擦浴期（7.2±4.1与8.3±4.4天；P=.123），CRAB获得的平均时间无显著差异。在洗必泰擦浴期间未观察到不良皮肤反应。

图1 与日常使用洗必泰擦浴相关的CRAB获得率下降

洗必泰的药敏性

对总计98个CRAB分离菌株进行试验，确定洗必泰的MIC和MBC。在从洗必泰擦浴期的现患病例回收到的42个CRAB分离菌株和新发病例上回收到的56个CRAB分离菌株之间MIC和MBC无差异（图2）。

图2 洗必泰对从42例现患病例和56例新发病例回收到的CRAB分离菌株的（A）MIC和（B）MBC的分布。MBC，最小杀菌浓度；MIC，最小抑菌浓度。

CRAB的环境污染

在每日洗必泰擦浴前，ICU里CRAB的环境污染率为30.7%（39/127），但在干预期（P < 0.001）（表2），CRAB的总环境污染率大大下降，降至9.6%（52/540）。尤其是病号服、床护栏和医护人员隔离衣的CRAB污染大大下降，键盘和显示器的CRAB污染也在洗必泰擦浴期显著下降。（表2）

表2 日常使用洗必泰擦浴前后CRAB的环境培养

注：值为数量或百分数CRAB，碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌

手卫生和接触隔离的依从性

在对照期（79.9%；183/229）和洗必泰擦浴期（78.8%；409/519）（图3），ICU手卫生的依从性总比率无差异。在两个时期之间接触隔离的依从性总比率类似（89.7%；78/87与90.9%；308/339），但是在对照期接触隔离观察次数较少（图3）。

图3 在日常使用洗必泰擦浴前后医疗重症监护病房的手卫生和接触预先防护措施的依从性

结论

该单中心、干预研究显示，在12个月的洗必泰擦浴期间，在有CRAB流行的ICU里CRAB获得率降低51.8%（每1,000住院日为44.0与21.2个病例，P < .001）。在分段泊松回归模型上，CRAB的发病密度水平显著降低，而在洗必泰擦浴期间CRAB的患病率水平和趋势无显著变化。除CRAB获得率外，在洗必泰擦浴期间CRAB环境污染率显著下降（尤其是病号服-医护人员隔离衣和床护栏等）。

旨在减少住院患者多重耐药性革兰氏阴性菌传播的感染控制措施管理标准强烈推荐采用手卫生改进方案和接触隔离，并监测、反馈和对CRAB流行场合进行环境清洁。我院自2009年初在全院范围内实施了手卫生改进方案。自2010年第四季度以来全医院依从手卫生标准的比例大约为70%。自2012年6月以来，在ICU采用了主动监测培养以及接触隔离和改进环境清洁，控制CRAB。由于ICU里CRAB的流行，所以我们无法仅针对指定病室将患者群归类为CRAB感染或是定植。同时由于在ICU仅有一间单独的隔离室，所以无法在单独的一间隔离室完全将患者隔离开。取而代之的是，在ICU收治时我们在床边使用了一个警示贴，提示确认患者CRAB感染或定植，并且对所有ICU患者实施了主动监测培养和接触隔离。但是，尤其是在对照期间无接触隔离依从性方面充分的数据。尽管主动监测培养、接触隔离和改进环境清洁实施了14个月，控制CRAB，但在CRAB流行的病房里CRAB获得率和环境污染均未显著下降。因此，我们采用日常使用洗必泰擦浴，进行源头控制，但是，无可用数据提供CRAB流行或爆发场合下每日洗必泰擦浴的推荐标准。如果有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），在医院有难以接受的MRSA高发病率的地点和人群中，尽管对MRSA的传播和感染预防实施了基本的策略（证据质量：I级），仍推荐单独每日洗必泰擦浴或结合鼻腔内敷用莫匹罗星（mupirocin）等的常规去定植措施。

统计方法假定，独立于感染或定植相关的结果是不恰当的，因为对多重耐药菌的传播来说，一例患者的风险是取决于其他患者的状况。因此，我们进行了间歇时间序列研究，研究设计遵循医院感染状态的爆发报告和干预研究，评价了每日洗必泰擦浴对CRAB流行的ICU的CRAB获得性的影响。必须有间歇时间序列充分的观察。在干预前后数据点的绝对最小数均为3。我们的研究在干预前有14个数据点，干预后有12个数据点。同时，在14个月的对照期内符合条件的患者的收治数和住院日与12个月的干预期间的数据类似。但是，需要进行更进一步的多中心集群随机试验，以评价常规去定植措施对CRAB流行的ICU里CRAB的获得性的影响，譬如每日洗必泰擦浴等。

因为在对照期我们未回收到CRAB分离菌株，所以仅对洗必泰擦浴期间的现患病例和新发病例的CRAB分离菌株之间进行了洗必泰MIC和MBC的比较。从现患病例和新发病例回收到的CRAB分离菌株之间洗必泰的MIC和MBC无差异。换句话说，在大多数CRAB分离菌株上洗必泰的MIC保持在16-32 ug/mL的范围内，不管是在干预期内暴露于2%的葡萄糖酸洗必泰，但是，在干预前后我们无法评价CRAB分离菌株的克隆性变化。CRAB分离菌株的洗必泰耐药性的出现应在一定时间内进行监测。同时，尽管我们认为在用的洗必泰浓度（2%葡萄糖酸洗必泰)能够超过洗必泰对CRAB分离菌株的未确定的最小杀菌浓度，但是，洗必泰对98个 CRAB分离菌株中的10个（10.2%）的最小杀菌浓度超过128 ug/mL。需要进一步确定洗必泰对这些CRAB分离菌株的杀菌活性，评价在用的洗必泰浓度是否有效。

总之，使用洗必泰浸泡过的浴巾进行每日擦浴能够显著降低有CRAB流行的ICU里CRAB的获得率和环境污染率。需要开展进一步的多中心、集群随机试验，以评价每日洗必泰擦浴作为CRAB流行场合下感染预防措施的效应。

参考文献

见下图原英文版